Во время религиозных войн во Франции Екатерина, сама католичка, колебалась между политикой компромисса и примирения, с одной стороны, и жесткими решениями - с другой, не гнушаясь убийствами и избиениями. Что ее заботило более всего, так это сохранение свого влияния - будь то в пику чрезмерному засилью католической партии, представленной Франсуа Лотарингским, герцогом Гизом, и Карлом, кардиналом Лотарингским, или же партии протестантской - Генриха Наваррского (мужа Маргариты, или Марго, дочери Екатерины) и Гаспара де Колиньи, адмирала и несгибаемого вождя гугенотов, к которому постоянно прислушивался Карл IХ. Именно это и явилось побудительным мотивом для Варфоломеевской ночи - резни, устроенной 24 августа 1572 года. Во время волны погромов, прокатившихся по всей Франции, погибло более 50 000 гугенотов, а убийство Колиньи избавило Екатерину от опасений по поводу протестантского влияния на сына, Карла IХ.

О Екатерине будут помнить скорее как о покровительнице литературы и искусства, а в первую очередь - архитектуры. Любительница роскоши и великолепия, она повелела воздвигнуть новое крыло Лувра и приступила к строительству Тюильри. Вне Парижа ее стараниями был возведен архитектурный шедевр - галерея замка Шанонсо (близ Тура). Личная библиотека Екатерины, в которой имелось множество редких рукописей, была одной из крупнейших во Франции эпохи Возрождения. Скончалась Екатерина в Блуа 5 января 1589 года.