По возвращении в Париж Гуно получил место органиста в церкви Иностранных миссионеров. Увлечение религией вызывает мысли о реформе церковной музыки. Однако изучение творчества Берлиоза и Шумана, все более определяющийся интерес к музыкальному театру привели Гуно к сочинению оперы "Сафо" (пост. 1851), заглавная роль в которой предназначалась для Полины Виардо-Гарсиа. Несмотря на неровности, в опере отчетливо проявилось стремление к яркости эмоционального выражения, к мелодической широте. В следующем году были написаны строгие и выдержанные по колориту хоры к трагедии Понсара "Улисс". В 1852 году Гуно принял на себя обязанности дирижера хорового объединения "Орфеон", во главе которого оставался до 1860 года.

Замысел оперы "Иван Грозный" (на текст, использованный позднее Жоржем Бизе) остался нереализованным. Опера Гуно "Кровавая монахиня" на либретто Э. Скриба (пост. 1854) не имела успеха. Комическая опера "Лекарь поневоле" по Мольеру (пост. 1858) - первая большая удача Гуно в оперном жанре. Однако только законченный в 1858 году "Фауст" (либретто М. Карре и Ж. Борбье по Гете; пост. в 1859 году на сцене "Лирического театра" в Париже) явился произведением, в котором композитор нашел свой стиль. В "Фаусте" Гуно отказался от масштабности идей и философской значительности первоисточника и ограничил свою задачу раскрытием личной драмы. Эта установка не только отвечала индивидуальным склонностям композитора, но и отображала общую тенденцию французского оперного искусства периода кризиса романтизма. Для формирующегося направления лирической оперы "Фауст" Шарля Гуно оказался образцом жанра. Изящный и тонко очерченный образ героини, поставленный в центр внимания, умелая и точная драматургия, мелодическая привлекательность музыки, в которой использованы элементы городского фольклора - романса, вальса, стройность и завершенность форм, стилистическая цельность обеспечили опере Гуно ее длительную популярность и выдвинули автора в первые ряды оперных композиторов Франции 19 века. Все же "Фауст" не сразу нашел благоприятный прием. Только в 1869 году он был поставлен на сцене "Гранд-Опера"; для этой постановки пришлось заменить диалоги речитативами и написать целый балетный акт - "Вальпургиева ночь".

Сочиненные после "Фауста" комическая опера "Филемон и Бавкида" (пост. 1860), в которой преобладают черты идилличности и лиризма, и большая опера "Царица Савская" (пост. 1862), отдельные эмоционально яркие или колоритные эпизоды которой не могут скрыть риторичности и несогласованности целого, не вносят ничего принципиально нового в творчество Гуно.

Найденные в "Фаусте" естественность в выражении чувств, свежесть мелодического языка отличают и некоторые последующие оперы композитора, как, например, "Мирейль" (по поэтичной легенде Мистраля, пост. 1864) и "Ромео и Джульетта" (пост. 1867). За музыку, написанную "не из предвзятых теорий", а по "непосредственному велению чувства", очень любил "Фауста" и "Ромео и Джульетту" Чайковский. Однако в "Мирейль" при наличии колоритных эпизодов и тонких гармонических находок сильно проступают черты салонности и манерности, все более отчетливые в последующих произведениях Гуно, в том числе в опере "Сен-Мар" по А. де Виньи (пост. 1877). Написанный в формах большой оперы "Полиевкт" по трагедии Пьера Корнеля (пост. 1878), несмотря на некоторое обновление стилистических приемов - лейтмотивизм - обнаруживает идейный и творческий упадок Гуно.

В 1866 году Гуно был избран членом Института Франции. 1870-1875-е годы композитор прожил в Лондоне, где руководил хоровым обществом. В 1871 году Гуно создал траурную кантату "Галлия", посвященную событиям франко-прусской войны.

Очень значительна роль Гуно в развитии французского романса, одним из создателей которого он является. Гуно освободил французский романс от влияния форм комической оперы и насытил его мелодику элементами популярной городской бытовой музыки, иногда, правда, несколько салонного склада.